Multi integrato

Dec 23, 2023

Nature Medicine (2023) Citare questo articolo

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I neonati e i bambini in condizioni critiche affetti da malattie rare necessitano di un accesso equo a una diagnosi rapida e accurata per dirigere la gestione clinica. Nel corso di 2 anni, il programma Acute Care Genomics ha fornito il sequenziamento dell’intero genoma a 290 famiglie i cui neonati e bambini in condizioni critiche sono stati ricoverati negli ospedali di tutta l’Australia con sospette condizioni genetiche. Il tempo medio per ottenere il risultato è stato di 2,9 giorni e la resa diagnostica è stata del 47%. Abbiamo eseguito ulteriori analisi bioinformatiche e sequenziamento del trascrittoma in tutti i pazienti non diagnosticati. In casi selezionati sono stati impiegati sequenziamenti a lunga lettura e saggi funzionali, che vanno dall'analisi enzimatica clinicamente accreditata alla proteomica quantitativa su misura. Ciò ha comportato altre 19 diagnosi e un rendimento diagnostico complessivo del 54%. Le varianti diagnostiche spaziavano da anomalie cromosomiche strutturali fino a un retrotrasposone intronico, che interrompeva lo splicing. La gestione delle terapie intensive è cambiata in 120 pazienti diagnosticati (77%). Ciò ha incluso impatti importanti, come l’informazione sui trattamenti di precisione, le decisioni chirurgiche e sui trapianti e la palliazione, in 94 pazienti (60%). I nostri risultati forniscono prove preliminari dell’utilità clinica dell’integrazione degli approcci multi-omici nella pratica diagnostica tradizionale per realizzare pienamente il potenziale dei test genomici delle malattie rare in modo tempestivo.

I test genomici stanno trasformando la diagnosi delle malattie rare. L’impareggiabile accelerazione della scoperta dei geni delle malattie rare, la drastica riduzione dei costi del sequenziamento genomico e gli investimenti governativi per promuovere l’applicazione clinica hanno migliorato significativamente sia i tassi diagnostici che la tempestività della diagnosi genetica1. I test genomici hanno circa cinque volte più probabilità di ottenere una diagnosi rispetto ai precedenti test "gold standard" come i microarray cromosomici2 e vengono sempre più forniti con tempi di risposta rapidi per guidare la gestione clinica in tempo reale3,4,5,6. L'utilità diagnostica e clinica, nonché il rapporto costo-efficacia dei test genomici rapidi nei neonati e nei bambini critici con sospette condizioni genetiche sono ormai ben consolidati, con oltre 30 studi per un totale di 2.000 pazienti pubblicati in tutto il mondo5,7. Numerosi sistemi sanitari hanno finanziato questo tipo di test come standard di cura8.

Pannelli mirati, esomi e genomi sono stati tutti utilizzati nei programmi di test genomici rapidi, ma poiché il sequenziamento dell'intero genoma (WGS) diventa sempre più realizzabile su larga scala nei sistemi sanitari9,10, si prevede che sostituirà altre modalità. WGS può valutare in modo completo più tipi di varianti, comprese varianti strutturali e con numero di copie (CNV), brevi ripetizioni in tandem (STR) e varianti mitocondriali, in un singolo test e i tempi di preparazione del campione più brevi ridurranno ulteriormente il tempo necessario per ottenere i risultati. Nonostante questi vantaggi, l’adozione è ostacolata da costi più elevati, da strumenti di analisi a volte immaturi e dalla mancanza di prove solide per un aumento significativo della resa diagnostica11,12. Inoltre, il miglioramento delle prestazioni analitiche del WGS e l’avvio sempre più precoce dei test guidato da programmi di diagnosi rapida aggravano le sfide interpretative esistenti. I miglioramenti nell’analisi bioinformatica e nell’integrazione degli approcci multi-omici ottimizzeranno ulteriormente le prestazioni diagnostiche, poiché vi è un crescente apprezzamento per la necessità di integrare strettamente la ricerca scientifica con i test clinici per massimizzare i benefici diagnostici per i pazienti attuali e futuri13. Tuttavia, questi approcci raramente fanno parte della pratica diagnostica attuale e sono tipicamente dominio di programmi di ricerca specializzati, limitandone l’accesso.

Nel presente studio, abbiamo ampliato il nostro programma di diagnosi genomica rapida su scala nazionale in una coorte prospetticamente accertata di neonati e bambini critici affetti da malattie rare. Inoltre, abbiamo valutato le prestazioni diagnostiche del WGS e l'impatto dell'integrazione sistematica di ulteriori tipi di analisi, analisi del trascrittoma e test funzionali.