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La malattia di Chagas (CD), causata dal parassita Trypanosoma cruzi, è un grave problema di salute pubblica in America Latina. Nifurtimox e benznidazolo (BZ), gli unici due farmaci attualmente approvati per il trattamento della malattia di Crohn, hanno un'efficacia molto bassa nella fase cronica della malattia e numerosi effetti collaterali tossici. Sono stati segnalati ceppi di Trypanosoma cruzi che sono naturalmente resistenti a entrambi i farmaci. Abbiamo eseguito un'analisi trascrittomica comparativa delle popolazioni di T. cruzi wild-type e resistenti a BZ utilizzando il sequenziamento dell'RNA ad alto rendimento per chiarire le vie metaboliche correlate alla resistenza clinica ai farmaci e identificare bersagli molecolari promettenti per lo sviluppo di nuovi farmaci per il trattamento della CD.
Tutte le librerie di DNA complementari (cDNA) sono state costruite dalle forme epimastigote di ciascuna linea, sequenziate e analizzate utilizzando gli strumenti Prinseq e Trimmomatic per l'analisi della qualità, STAR come allineatore per mappare le letture rispetto al genoma di riferimento (T. cruzi Dm28c—2018 ), il pacchetto Bioconductor EdgeR per l'analisi statistica dell'espressione differenziale e la libreria basata su Python GOATools per l'analisi dell'arricchimento funzionale.
La pipeline analitica con un valore P aggiustato < 0,05 e fold-change > 1,5 ha identificato 1819 trascrizioni che erano espresse in modo differenziale (DE) tra popolazioni di T. cruzi wild-type e resistenti a BZ. Di questi, 1522 (83,7%) hanno presentato annotazioni funzionali e 297 (16,2%) sono state assegnate come ipotetiche proteine. In totale, 1067 trascrizioni sono risultate sovraregolate e 752 sottoregolate nella popolazione di T. cruzi resistente alla BZ. L'analisi dell'arricchimento funzionale delle trascrizioni DE ha identificato rispettivamente 10 e 111 categorie funzionali arricchite per le trascrizioni up e downregolate. Attraverso l'analisi funzionale abbiamo identificato diversi processi biologici potenzialmente associati al fenotipo resistente alla BZ: processi metabolici degli aminoacidi cellulari, traduzione, proteolisi, fosforilazione delle proteine, modificazione dell'RNA, riparazione del DNA, generazione di metaboliti precursori ed energia, processi di ossidoriduzione, ripiegamento delle proteine , processi metabolici dei nucleotidi purinici e processi di biosintesi dei lipidi.
Il profilo trascrittomico di T. cruzi ha rivelato un robusto insieme di geni provenienti da diverse vie metaboliche associate al fenotipo resistente a BZ, dimostrando che i meccanismi di resistenza di T. cruzi sono multifattoriali e complessi. I processi biologici associati alla resistenza ai farmaci dei parassiti comprendono le difese antiossidanti e l’elaborazione dell’RNA. I trascritti identificati, come l'ascorbato perossidasi (APX) e il ferro superossido dismutasi (Fe-SOD), forniscono importanti informazioni sul fenotipo resistente. Queste trascrizioni DE possono essere ulteriormente valutate come bersagli molecolari per nuovi farmaci contro la CD.
La malattia di Chagas (CD) è causata dal protozoo parassita Trypanosoma cruzi, con stime attuali di oltre 6 milioni di infezioni in tutto il mondo [1]. Sebbene endemico nei paesi dell’America Latina, l’aumento del movimento di persone tra paesi dovuto alla globalizzazione ha portato la malattia di Crohn a colpire anche i paesi europei e nordamericani [2]. La malattia si presenta in due fasi clinicamente distinte: acuta e cronica. Solo due farmaci, il benznidazolo (BZ) e il nifurtimox (NFX), sono attualmente approvati per l’uso clinico, ma entrambi hanno bassi tassi di guarigione durante la fase cronica della malattia e sono associati a gravi effetti collaterali che possono comportare l’interruzione del trattamento [3] . Le differenze nella suscettibilità dei ceppi di T. cruzi a BZ e NFX possono spiegare, almeno in parte, i bassi tassi di guarigione osservati nei pazienti trattati per CD [4,5,6]. Pertanto, l'identificazione di geni espressi in modo differenziale (DE) nella popolazione di T. cruzi resistente a BZ migliorerebbe la nostra conoscenza del meccanismo molecolare alla base del fenotipo resistente ai farmaci.