Uno studio comparativo di nanoformulazioni intelligenti di dietilditiocarbammato con nanoparticelle di Cu4O3 o nanoparticelle di ossido di zinco per un'efficace eradicazione del cancro al seno metastatico

Nov 19, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 3529 (2023) Citare questo articolo

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Il tumore metastatico viene avviato da semi metastatici (cellule staminali tumorali "CSC") in un microambiente redox controllato. Pertanto, è fondamentale una terapia efficace che interrompa l’equilibrio redox eliminando le CSC. Il dietilditiocarbammato (DE) è un potente inibitore dell'enzima disintossicante radicale (aldeide deidrogenasi "ALDH"1A) che causa un'efficace eradicazione delle CSC. Questo effetto DE è stato aumentato e più selettivo grazie alla sua nanoformulazione con nanoparticelle (NP) di ossido di rame (Cu4O3) sintetizzate di colore verde e NP di ossido di zinco, formando rispettivamente nuovi nanocomplessi di NP CD e NP ZD. Questi nanocomplessi hanno mostrato i più alti potenziali di inibizione apoptotica, anti-migrazione e ALDH1A nelle cellule 231 del seno metastatico MD Anderson (MDA-MB). È importante sottolineare che questi nanocomplessi hanno rivelato un'attività ossidante più selettiva rispetto al fluorouracile aumentando le specie reattive dell'ossigeno con deplezione del glutatione solo nei tessuti tumorali (mammaria e fegato) utilizzando un modello animale di metastasi epatiche del tumore mammario. A causa del maggiore assorbimento tumorale e della maggiore attività ossidante delle NP CD rispetto alle NP ZD, le NP CD avevano un maggiore potenziale di indurre apoptosi, sopprimere il gene del fattore che induce l'ipossia ed eliminare le CD44+CSC con una sottoregolazione della loro staminalità, chemioresistenza e geni metastatici e una diminuzione della funzionalità epatica. marcatore tumorale (α-fetoproteina). Questi potenziali hanno interpretato la massima riduzione delle dimensioni del tumore con l'eradicazione completa delle metastasi tumorali al fegato nelle NP CD. Di conseguenza, il nanocomplesso CD ha rivelato il potenziale terapeutico più elevato, rappresentando una nanomedicina sicura e promettente contro lo stadio metastatico del cancro al seno.

Il cancro al seno è la seconda causa di morte per cancro nelle donne a livello globale. La mortalità per cancro al seno è attribuita alla crescita metastatica, non al tumore primario1,2. Il fegato è l'organo bersaglio più comune e il primo a metastasi nel tumore al seno3. La metastasi epatica del cancro al seno è innescata da molteplici fattori nelle cellule staminali del cancro al seno (seme) e nel microambiente del fegato (suolo) sotto un equilibrio redox strettamente controllato attraverso la riduzione delle specie reattive dell'ossigeno cellulare (ROS) e l'aumento dei mediatori antiossidanti (ad esempio, il glutatione)4, 5. Uno dei fattori chiave nella metastasi delle cellule del cancro al seno (invasione e adesione) è il CD44, che è espresso sulle cellule staminali tumorali (CSC)5,6. Queste CSC hanno un'elevata espressione di livelli di radicali reattivi non tossici mantenuti dall'aldeide deidrogenasi (ALDH) 1 per mediare l'invasione cellulare e la resistenza all'apoptosi5,7. Il livello elevato di ALDH1 nei pazienti con cancro al seno è associato a chemioresistenza e metastasi. Pertanto, ALDH1 attiva le vie della staminalità (Notch e Wnt/β-catenina) e la via del fattore inducibile dall'ipossia (HIF) 1α/fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)8,9. Il fattore principale che modula il microambiente delle CSC metastatiche è HIF1α riducendo lo stress ossidativo mitocondriale e migliorando la sintesi antiossidante, promuovendo così la chemioresistenza10,11. Inoltre, l'HIF e i geni correlati (ad esempio, fattore di crescita dell'endotelio vascolare, VEGF e TWIST) mantengono l'angiogenesi e l'espressione attivata delle metalloproteasi della matrice (MMP), della E-caderina e della β-catenina5,12. Quest'ultimo gene migliora l'espressione dei geni anti-apoptotici, chemioresistenza, MMP e CD44, oltre ad attivare i geni di sovraregolazione mediata dalla segnalazione di Notch, che contribuiscono anche alla chemioresistenza6,13,14.

Il breve tasso di sopravvivenza mediano tra le pazienti con carcinoma mammario metastatico è dovuto all'insensibilità alle attuali terapie endocrine, chemioterapia e immunoterapia3. Pertanto, sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire un trattamento efficace per il cancro al seno metastatico. Yao et al. hanno trovato una correlazione tra l'elevata espressione di ALDH1 e la progressione del carcinoma duttale invasivo nei pazienti con cancro al seno15. Inoltre, Croker et al. hanno evidenziato che l’eliminazione di ALDH1A1 ha inibito la chemioresistenza e la metastasi delle cellule di cancro al seno CD44+9. Uno studio precedente ha dimostrato che la potenza antimetastatica del dietilditiocarbammato (il principale metabolita dell'inibitore ALDH1 "disulfiram" approvato dalla FDA) nelle linee cellulari di colangiocarcinoma sopprime la migrazione e l'adesione16. Inoltre, è stata studiata l'efficacia proapoptotica del disulfiram (genitore del dietilditiocarbammato), come inibitore dell'aldeide deidrogenasi, nel collasso delle CSC con soppressione della loro transizione epiteliale-mesenchimale (EMT, un passaggio cruciale nella mediazione delle metastasi)17. È interessante notare che il complesso chelante rame-dietilditiocarbammato ha mostrato un'attività antitumorale più forte rispetto al suo genitore (disulfiram)18,19. Cvek et al. hanno studiato l'attività anti-cancro al seno di tre tipi di complessi metallo-dietilditiocarbammato (DE), tra cui rame (II)-DE, zinco (II)-DE e nichel-DE. È stato scoperto che i complessi chelanti rame-DE e zinco-DE, ma non il complesso nichel-DE, hanno una potente efficacia antitumorale dipendente dall'inibizione del proteasoma contro le cellule 231 del seno metastatico di MD Anderson (MDA-MB)20. Tuttavia, l’applicazione preclinica del complesso DE è stata limitata a causa della sua bassa solubilità e della minore selettività contro le cellule tumorali, che porta alla tossicità verso le cellule normali18. Pertanto, è necessaria la nanoformulazione del complesso metallo-DE. Ren et al. ha preparato un nanocomplesso di rame-DE, caricandolo in un nanomateriale organico a cambiamento di fase composto da acido stearico e acido laurico come nucleo e fosfolipide come guscio. Quindi un agente fotochimico è stato aggiunto a questo nanocomplesso per ottenere un targeting selettivo del tumore in seguito al riscaldamento fototermico contro il cancro al seno. Questo nanocomplesso, che è stato accumulato selettivamente nel tumore al seno con poca tossicità nei tessuti normali, ha mostrato un elevato effetto antitumorale e un'attività antimetastatica18. Diversi studi recenti hanno illustrato la potente attività proapoptotica delle nanoparticelle (NP) di ossido di rame (NP) sintetizzate di colore verde e delle NP di ossido di zinco contro le linee cellulari del cancro al seno21,22,23,24,25. L'attività antitumorale di tali NP di ossidi metallici è principalmente dovuta ai loro effetti pro-ossidanti, che inducono un grave danno cellulare ossidativo26. Recentemente, una nuova semplice nanoformulazione di DE contenente NP Cu2O verdi chemiosintetizzate ha rivelato una maggiore attività antitumorale mediata dall'effetto ossidante con potenza anti-migrazione rispetto al suo complesso tradizionale contro le cellule tumorali del polmone, del colon, del fegato e della prostata27.